Jesses Maria, Impfstoffzulassung, Vertrauenswürdigkeit, gefälschte Studien?
27.08.2021 Der Artikel von Peter Doshi vom British Medical Journal beschreibt keine vertrauenserweckenden Abläufe bei der Zulassung von Impfstoffen im Umfeld der Corona-Pandemie. Das Original hier. Auf den Artikel wurde ich aufmerksam durch einen Beitrag von sciencefiles. Peter Doshi hatte bereits im Januar 2021 mehr Rohdaten gefordert, um die 95% behauptete Impfeffektivität (VE) bei Pfizer/Moderna nachvollziehen zu können. Das British Medical Journal hat sich 2020 im Themenblock Klimaschutz der Divestment(fossile Energien)-Bewegung angeschlossen und akzeptiert keine Werbung für Konzerne, die fossile Energieträger fördern bzw. Studien publizieren, die von Unternehmen aus der Fossil-Branche (mit)finanziert wurden.
Der unten eingebundene Text ist das Ergebnis der Übersetzung durch den Google Translater. Im englischen Originalartikel sind jede Menge Verlinkungen eingebaut, die ich in der deutschen Übersetzung nicht nachgeführt habe.
Zur Erinnerung: Bisher waren die Impfstoffe nicht regulär zugelassen. Es sind bedingte Marktzulassungen erfolgt. Die aktuelle Mitteilung der FDA zur Impfstoffzulassung. Das wird Wasser auf die Mühlen der Impfgegner sein. In diesem Zusammenhang: Der Ausflug bei Heise Online mit dem Beitrag - Wie man mit Impfzweiflern am besten redet - kommt mir so vor, als werde über eine Märchenonkelempfehlungsabhandlung berichtet. Die im Artikel genannte Überschrift - Wie offen sind die Menschen - hat leider keine ergänzende Überschrift in der Art - Agieren Impfstoffhersteller eventuell auf der Basis rein monetärer Mehrwerte?- erhalten. Jenen emotional-wibbeligen Artikel hätte sich das Tech-Magazin ersparen sollen, derlei Inhalte gehören auf Webseiten a' la Psiram. Meinetwegen auch zum faktensuchenden Correctiv. Alternativ in die Tagesschau. Die ab 20 Uhr.
Glaubt die FDA, dass diese Daten die erste vollständige Zulassung eines Covid-19-Impfstoffs rechtfertigen? 23. August 2021
Die FDA sollte angemessene, kontrollierte Studien mit langfristiger Nachbeobachtung fordern und Daten öffentlich zugänglich machen, bevor sie die vollständige Zulassung von Covid-19-Impfstoffen erteilt, sagt Peter Doshi
Am 28. Juli 2021 veröffentlichten Pfizer und BioNTech aktualisierte Ergebnisse ihrer laufenden Phase-3-Impfstoffstudie zu Covid-19. Der Preprint kam fast auf den Tag genau ein Jahr nach Beginn der historischen Studie und fast vier Monate, seit die Unternehmen die Schätzungen der Impfstoffwirksamkeit von „bis zu sechs Monaten“ bekannt gegeben haben.
Aber Sie werden hier keine 10-Monats-Follow-up-Daten finden. Der Preprint ist zwar neu, aber die darin enthaltenen Ergebnisse sind nicht besonders aktuell. Tatsächlich basiert das Papier auf dem gleichen Datenstichtag (13. März 2021) wie die Pressemitteilung vom 1. -19 bis „bis zu sechs Monate Follow-up“.
Der 20-seitige Vordruck ist wichtig, weil er die detaillierteste öffentliche Darstellung der entscheidenden Studiendaten darstellt, die Pfizer im Rahmen der weltweit ersten „vollständigen Zulassung“ eines Coronavirus-Impfstoffs durch die Food and Drug Administration eingereicht hat. Es verdient eine sorgfältige Prüfung.
Der Elefant mit dem Namen „schwindende Immunität“
Seit Ende letzten Jahres haben wir gehört, dass die Impfstoffe von Pfizer und Moderna „zu 95 % wirksam“ sind und eine noch größere Wirksamkeit gegen schwere Krankheiten haben („100 % wirksam“, sagte Moderna).
Was auch immer man über die Behauptungen von „95 % wirksam“ denkt (meine Gedanken sind hier), selbst die enthusiastischsten Kommentatoren haben anerkannt, dass die Messung der Wirksamkeit des Impfstoffs zwei Monate nach der Verabreichung wenig darüber aussagt, wie lange die impfstoffinduzierte Immunität anhält. „Wir werden uns sehr genau mit der Dauerhaftigkeit des Schutzes befassen“, sagte William Gruber, Senior Vice President von Pfizer, ein Autor des jüngsten Preprints, im vergangenen Dezember dem Beratungsausschuss der FDA.
Die Sorge war natürlich die verringerte Wirksamkeit im Laufe der Zeit. „Nachlassende Immunität“ ist ein bekanntes Problem für Grippeimpfstoffe, wobei einige Studien nach nur drei Monaten eine Wirksamkeit von nahezu null zeigen, was bedeutet, dass ein frühzeitig eingenommener Impfstoff möglicherweise keinen Schutz bietet, wenn die „Grippesaison“ einige Monate später eintrifft. Wenn die Wirksamkeit des Impfstoffs im Laufe der Zeit nachlässt, stellt sich die entscheidende Frage, welche Wirksamkeit der Impfstoff bietet, wenn eine Person dem Virus tatsächlich ausgesetzt ist. Im Gegensatz zu Covid-Impfstoffen wurde die Leistung von Influenza-Impfstoffen immer über eine ganze Saison und nicht über ein paar Monate hinweg beurteilt.
Und so sind mir die jüngsten Berichte des israelischen Gesundheitsministeriums aufgefallen. Anfang Juli berichteten sie, dass die Wirksamkeit gegen Infektionen und symptomatische Erkrankungen „auf 64 % zurückgegangen“ sei. Bis Ende Juli war sie auf 39% gefallen, wobei Delta die dominierende Sorte ist. Dies ist sehr gering. Im Zusammenhang damit erwartet die FDA eine Wirksamkeit von „mindestens 50%“ für jeden zugelassenen Impfstoff.
Jetzt hat Israel, das fast ausschließlich Pfizer-Impfstoff verwendet, damit begonnen, allen Erwachsenen über 40 eine dritte „Auffrischungsdosis“ zu verabreichen. Da die USA von Nachrichten über steigende Fälle der Delta-Variante, auch unter den „vollständig geimpften“, überflutet werden, ist das Wirksamkeitsprofil des Impfstoffs in Frage gestellt.
Delta ist möglicherweise nicht verantwortlich
Geben Sie den Vordruck von Pfizer ein. Als RCT-Meldung „bis zu sechs Monate Follow-up“ ist bemerkenswert, dass zum Datenschnitt vom 13. März 2021 bereits Hinweise auf eine nachlassende Immunität in den Daten sichtbar waren.
„Ab dem Höhepunkt nach der Dosis 2“, schreiben die Studienautoren, „ging die beobachtete VE [Impfstoffwirksamkeit] zurück.“ Von 96 % auf 90 % (von zwei Monaten bis <4 Monate), dann auf 84 % (95 % KI 75 bis 90) „von vier Monaten bis zum Datenschnitt“, was nach meiner Berechnung (siehe Fußnote am Ende des Stückes), war etwa einen Monat später.
Diese zusätzlichen Informationen standen Pfizer zwar im April zur Verfügung, wurden aber erst Ende Juli veröffentlicht.
Und es ist schwer vorstellbar, wie die Delta-Variante hier eine wirkliche Rolle spielen könnte, denn 77% der Studienteilnehmer kamen aus den USA, wo Delta erst Monate nach dem Datenschnitt etabliert wurde.
Nachlassende Wirksamkeit hat das Potenzial, weit mehr als nur eine kleine Unannehmlichkeit zu sein; es kann das Risiko-Nutzen-Kalkül dramatisch verändern. Und was auch immer die Ursache ist – intrinsische Eigenschaften des Impfstoffs, die Verbreitung neuer Varianten, eine Kombination aus beiden oder etwas anderes – unter dem Strich müssen Impfstoffe wirksam sein. Bis neue klinische Studien zeigen, dass Booster die Wirksamkeit auf über 50 % steigern, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen zu verstärken, ist unklar, ob die 2-Dosen-Serie nach sechs oder neun Monaten überhaupt den Zulassungsstandard der FDA erfüllen würde.
Der „sechs-monatige“ Preprint basiert auf den 7% der Studienteilnehmer, die nach sechs Monaten verblindet blieben
Der letzte im Preprint von Pfizer angegebene Wirksamkeitszeitpunkt ist „von vier Monaten bis zum Datenschnitt“. Das Konfidenzintervall ist hier breiter als zu früheren Zeitpunkten, da nur die Hälfte der Studienteilnehmer (53 %) die Vier-Monats-Marke erreichte und die mittlere Nachbeobachtungszeit etwa 4,4 Monate beträgt (siehe Fußnote).
Dies alles geschah, weil Pfizer ab letzten Dezember allen Studienteilnehmern die formelle Entblindung und die Impfung von Placebo-Empfängern erlaubte. Bis zum 13. März 2021 (Datenschnitt) waren 93% der Studienteilnehmer (41.128 von 44.060; Abb. 1) entblindet und traten offiziell in „Open-Label-Follow-up“ ein. (Dito für Moderna: Bis Mitte April waren 98% der Placebo-Empfänger geimpft.)
Trotz des Hinweises auf „sechs Monate Sicherheit und Wirksamkeit“ im Titel des Preprints berichtet das Papier nur über die Impfstoffwirksamkeit „bis zu sechs Monaten“, aber nicht ab sechs Monaten. Dies ist keine Semantik, da sich herausstellte, dass nur 7 % der Studienteilnehmer tatsächlich ein sechsmonatiges verblindetes Follow-up erreichten („8 % der BNT162b2-Empfänger und 6 % der Placebo-Empfänger hatten ein Follow-up von ≥ 6 Monaten nach der Dosis 2“. ) Obwohl dieser Vordruck ein Jahr nach Beginn der Studie erscheint, enthält er also keine Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs in den letzten sechs Monaten, in dem Israel sagt, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs auf 39 % gesunken ist.
Es ist schwer vorstellbar, dass die <10% der Studienteilnehmer, die nach sechs Monaten verblindet blieben (die nach dem 13. Und der Preprint weist keine demografischen Vergleiche aus, um zukünftige Analysen zu rechtfertigen.
Schlimme Krankheit
Da die USA von Nachrichten über steigende Fälle der Delta-Variante, auch unter den „vollständig geimpften“, überflutet werden, ist das Wirksamkeitsprofil des Impfstoffs in Frage gestellt. Aber einige medizinische Kommentatoren übermitteln eine optimistische Botschaft. Der ehemalige FDA-Kommissar Scott Gottlieb, der dem Vorstand von Pfizer angehört, sagte: „Denken Sie daran, dass die ursprüngliche Prämisse hinter diesen Impfstoffen [sic] war, dass sie das Risiko von Todesfällen und schweren Erkrankungen und Krankenhausaufenthalten erheblich reduzieren würden.
Und das waren die Daten aus den ersten klinischen Studien.“ Die Studien waren jedoch nicht darauf ausgelegt, schwere Erkrankungen zu untersuchen. In den Daten, die die EUA von Pfizer stützten, bezeichnete das Unternehmen selbst die Endpunktergebnisse „schwerer Covid-19“ als „vorläufige Beweise“. Die Zahl der Krankenhauseinweisungen wurde nicht gemeldet, und es traten keine Covid-19-Todesfälle auf.
Im Preprint wird eine hohe Wirksamkeit gegen „schweres Covid-19“ basierend auf der gesamten Nachbeobachtungszeit (ein Ereignis in der geimpften Gruppe vs die, wenn überhaupt, dieser Patienten krank genug waren, um eine Krankenhausbehandlung zu benötigen. (In der Studie von Moderna zeigten Daten aus dem letzten Jahr, dass 21 von 30 „schweren Covid-19“-Fällen nicht ins Krankenhaus eingeliefert wurden; Tabelle S14).
Und zur Verhinderung von Todesfällen durch Covid-19 gibt es zu wenige Daten, um Schlussfolgerungen zu ziehen – insgesamt drei Todesfälle im Zusammenhang mit Covid-19 (einer bei Impfstoff, zwei bei Placebo). Es gab insgesamt 29 Todesfälle während der verblindeten Nachbeobachtung (15 im Impfstoffarm; 14 im Placebo).
Die entscheidende Frage ist jedoch, ob die nachlassende Wirksamkeit der primären Endpunktdaten auch für die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Erkrankungen gilt. Leider berichtet der neue Preprint von Pfizer die Ergebnisse nicht so, dass diese Frage bewertet werden kann.
Genehmigung ohne Datentransparenz oder gar eine Beiratssitzung?
Im vergangenen Dezember gewährte die FDA dem Impfstoff von Pfizer mit begrenzten Daten eine EUA, die allen Amerikanern, die eine haben wollten, den Zugang ermöglichte. Es sendete eine klare Botschaft, dass die FDA die enorme Nachfrage nach Impfstoffen befriedigen könnte, ohne Kompromisse bei der Wissenschaft einzugehen. Eine „volle Zustimmung“ könnte eine hohe Messlatte bleiben.
Aber hier sind wir, die FDA steht Berichten zufolge kurz vor der Erteilung einer Marktlizenz 13 Monate nach Beginn der noch laufenden, zweijährigen Zulassungsstudie, ohne gemeldete Daten nach dem 13. März 2021, unklare Wirksamkeit nach sechs Monaten aufgrund von Entblindung, Beweis für nachlassenden Schutz unabhängig von der Delta-Variante und eingeschränkte Meldung von Sicherheitsdaten. (Die Preprint-Berichte „verminderter Appetit, Lethargie, Asthenie, Unwohlsein, Nachtschweiß und Hyperhidrose waren neue unerwünschte Ereignisse, die auf BNT162b2 zurückzuführen waren, die zuvor in früheren Berichten nicht identifiziert wurden“, enthalten jedoch keine Datentabellen, die die Häufigkeit dieser oder anderer unerwünschter Ereignisse zeigen .)
Es hilft nicht, dass die FDA jetzt sagt, dass sie ihren Beratungsausschuss nicht einberufen wird, um die Daten vor der Zulassung des Impfstoffs von Pfizer zu diskutieren. (Im vergangenen August hatte sich die Behörde verpflichtet, einen beratenden Ausschuss aus unabhängigen Experten einzusetzen, um die Bedenken gegen Impfstoffe auszuräumen, um sicherzustellen, dass die Beratungen über die Zulassung oder Zulassung für die Öffentlichkeit transparent sind.)
Vor dem Preprint war ich zusammen mit einer Gruppe von etwa 30 Klinikern, Wissenschaftlern und Patientenvertretern der Ansicht, dass es einfach zu viele offene Fragen zu allen Covid-19-Impfstoffen gab, um die Zulassung in diesem Jahr zu unterstützen. Der Preprint hat leider nur sehr wenige dieser offenen Fragen aufgegriffen und einige neue aufgeworfen.
Ich wiederhole unseren Aufruf: „Langsamer und wissenschaftlich richtig machen – es gibt keinen legitimen Grund, sich zu beeilen, um eine Lizenz für einen Coronavirus-Impfstoff zu erteilen.“
Die FDA sollte verlangen, dass die Unternehmen die zweijährige Nachbeobachtung wie ursprünglich geplant durchführen (auch ohne Placebogruppe kann man noch viel über Sicherheit lernen). Sie sollten angemessene, kontrollierte Studien fordern, die Patientenergebnisse in der inzwischen beträchtlichen Population von Menschen, die sich von Covid erholt haben, verwenden. Und die Regulierungsbehörden sollten das Vertrauen der Öffentlichkeit stärken, indem sie sicherstellen, dass jeder auf die zugrunde liegenden Daten zugreifen kann.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-covid-19-vaccine
https://de.wikipedia.org/wiki/The_BMJ
https://www.heise.de/hintergrund/Wie-man-mit-Impfzweiflern-am-besten-redet-6166953.html
https://www.bmj.com/about-bmj/editorial-staff/peter-doshi
https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data/
https://sciencefiles.org/2021/08/26/scharfe-kritik-fur-zulassung-herausgeber-des-british-medical-journal-sieht-keine-grundlage-fur-zulassung-von-pfizer-biontechs-impfstoff/
https://blogs.bmj.com/bmj/2021/08/23/does-the-fda-think-these-data-justify-the-first-full-approval-of-a-covid-19-vaccine/
